Selective protein-targeted drug generation

A geração de fármacos direcionada a proteínas é uma tarefa central na intersecção entre aprendizado de máquina, biologia de sistemas e farmacologia. Dada uma proteína-alvo, o objetivo é gerar novas moléculas com alta afinidade de ligação por ela. Apesar dos avanços substanciais nessa área, as abordagens atuais em grande parte negligenciam uma propriedade essencial para a aplicação prática dessas técnicas, a seletividade: uma molécula gerada deve se ligar fortemente ao seu alvo pretendido, ao mesmo tempo em que apresenta afinidade substancialmente menor por proteínas fora do alvo. Começamos introduzindo métricas que nos permitem quantificar a seletividade na geração molecular direcionada a proteínas. Ao aplicar essas métricas a sistemas do estado da arte, mostramos que eles apresentam seletividade limitada em relação aos seus alvos. Essas novas métricas fornecem a justificativa para uma nova função objetivo de treinamento, desenvolvida para promover explicitamente a geração seletiva por meio da separação, para uma dada proteína, das distribuições das afinidades on-target e off-target das moléculas geradas. Essa separação é obtida pelo aprendizado de representações latentes de fármacos e proteínas nas quais suas distâncias relativas capturam diferenças de afinidade entre os diversos pares fármaco-proteína. Implementamos essa função objetivo no SelVAEGen, um novo sistema para geração de fármacos direcionada a proteínas. Avaliamos extensivamente o SelVAEGen em quatro conjuntos de dados distintos. Nossos resultados mostram que o SelVAEGen supera o estado da arte em métricas químicas como novidade, similaridade a fármacos e acessibilidade sintética. Ao mesmo tempo, ele gera moléculas com maior afinidade predita por suas proteínas-alvo do que aquelas geradas pelos métodos concorrentes, além de apresentar forte seletividade em relação a proteínas fora do alvo, uma propriedade que os métodos concorrentes em grande parte não conseguem alcançar.